腫瘤耐藥是目前臨床化療失敗的主要原因。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，90%以上腫瘤患者死于不同程度的耐藥。早期治療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素等化療藥物敏感，藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量蓄積并進(jìn)入細(xì)胞核，作用于DNA，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。化療進(jìn)程中腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生變異，發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)化，對(duì)藥物不敏感即腫瘤耐藥，最終導(dǎo)致化療失敗。腫瘤耐藥的原因眾多，主要包括抑癌基因突變、細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白大量表達(dá)等；近些年發(fā)現(xiàn)腫瘤耐藥、轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)與腫瘤干細(xì)胞密切相關(guān)，以腫瘤干細(xì)胞的靶點(diǎn)治療為攻克癌癥帶來(lái)了新的思路。

　　最近，國(guó)家納米科學(xué)中心陳春英課題組與吳曉春課題組合作，在逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性方面取得新進(jìn)展。利用二氧化硅包覆金納米棒(Au@SiO2)的可控光熱效應(yīng)逆轉(zhuǎn)了腫瘤細(xì)胞的耐藥性。發(fā)現(xiàn)用低于光熱治療強(qiáng)度的飛秒脈沖激光照射攝入Au@SiO2的耐藥細(xì)胞產(chǎn)生了獨(dú)特的光熱效應(yīng)，可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)熱休克因子(HSF-1)表達(dá)、三聚體化、入核、抑制NF-kB通路，既能高效抑制細(xì)胞膜上藥物輸出泵蛋白(P-glycoprotein,Pgp)的表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)化療藥物蓄積；又能成功誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞內(nèi)突變p53蛋白的降解，對(duì)化療藥物增敏，最終有效克服腫瘤耐藥(圖1)。而傳統(tǒng)的水浴熱刺激不能克服腫瘤耐藥，表明微小空間內(nèi)局部熱刺激的重要性。相研究結(jié)果發(fā)表于《先進(jìn)功能材料》(Adv.Funct.Mater.2014, DOI:10.1002/adfm.201400015)。文章被審稿人高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為應(yīng)該作為VIP文章加快發(fā)表 。 

　　腫瘤干細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療和放療均高度耐受，難以清除，是誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要因素。消除腫瘤干細(xì)胞是腫瘤治療面臨的重大難題。利用金納米棒(AuNRs)的光熱效應(yīng)處理人乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可選擇性降低腫瘤干細(xì)胞比例和功能，同時(shí)干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)水平顯著降低。推測(cè)主要是由于腫瘤干細(xì)胞比正常腫瘤細(xì)胞短時(shí)間內(nèi)可攝取更多的AuNRs，因而產(chǎn)生更強(qiáng)的光熱效應(yīng)。進(jìn)一步用AuNRs載帶腫瘤干細(xì)胞抑制劑鹽霉素(SA)，利用激光照射使其在細(xì)胞內(nèi)緩慢釋藥，針對(duì)腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行熱、化療聯(lián)合治療(圖2)，進(jìn)一步降低腫瘤干細(xì)胞的比例和功能。該體系提出了一種以腫瘤干細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療方法，有助于提高腫瘤治療的效果并抑制腫瘤的復(fù)發(fā)。該工作近期發(fā)表于《生物材料》(Biomaterials, 2014, 35: 4667-4677)。

　　該研究得到了中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助。

圖1. Au@SiO2介導(dǎo)的局域光熱刺激能克服乳腺癌細(xì)胞的耐藥性

圖2. AuNRs介導(dǎo)的光熱治療選擇性抑制乳腺癌干細(xì)胞及其機(jī)制