天然免疫是機(jī)體的第一道防線，在抵御和清除病原微生物侵害中擔(dān)負(fù)著至關(guān)重要的作用，但目前人們對(duì)宿主激發(fā)和調(diào)節(jié)迅速而可控的天然免疫響應(yīng)的生物策略和分子途徑并不完全了解。病原微生物感染機(jī)體依賴其毒力因子，其中孔道形成毒素(pore-forming toxins)是最大的一類由致病菌產(chǎn)生的蛋白毒力因子，其能插入細(xì)胞膜形成通道而引起細(xì)胞損傷，如產(chǎn)氣單胞菌溶素aerolysin等。目前人們驚訝地發(fā)現(xiàn)細(xì)菌毒素樣蛋白(pore-forming toxin-like proteins)廣泛存在于各種動(dòng)植物物種中，而對(duì)它們的生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)幾乎為空白。
中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所動(dòng)物模型與人類疾病機(jī)理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物毒素與人類疾病課題組在張?jiān)蒲芯繂T帶領(lǐng)下，從兩棲動(dòng)物大蹼鈴蟾(Bombina maxima)中分離和克隆了第一個(gè)細(xì)菌毒素樣蛋白和三葉因子復(fù)合物betagamma-CAT(發(fā)明專利授權(quán)號(hào)ZL200810058028.5)，該課題組向陽(yáng)和嚴(yán)超等進(jìn)一步深入揭示了該蛋白質(zhì)復(fù)合物的表達(dá)調(diào)控與微生物感染密切相關(guān)，動(dòng)物體內(nèi)模型證明其具有清除細(xì)菌，保護(hù)動(dòng)物免受致命感染的功能。與現(xiàn)在已知的微生物識(shí)別Toll樣受體(Toll-like receptors)通路不同，betagamma-CAT的作用機(jī)制在于通過(guò)宿主細(xì)胞受體介導(dǎo)的該蛋白復(fù)合物內(nèi)吞，溶酶體膜寡聚化及通道形成，造成細(xì)胞炎癥小體(inflammasome)的激活，進(jìn)而迅速而有效地激發(fā)體內(nèi)天然免疫響應(yīng)清除體內(nèi)微生物的感染。
該研究表明在微生物感染與宿主免疫的博弈中，宿主同樣產(chǎn)生細(xì)菌毒素樣蛋白，通過(guò)新穎的分子作用通路和機(jī)制清除病原微生物感染。研究結(jié)果為闡明機(jī)體調(diào)控天然免疫響應(yīng)的策略和分子途徑等科學(xué)問(wèn)題提供了新思路和新線索，同時(shí)對(duì)于深入揭示感染和炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)理，研發(fā)新的疾病治療策略和藥物具有重要的科學(xué)意義。
該研究成果以Host-derived, pore-forming toxin–like protein and trefoil factor complex protects the host against microbial infection 為題發(fā)表于國(guó)際科學(xué)雜志《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》(Proceedings of the National Academy of the Sciences，USA)。
該研究獲得國(guó)家“973”計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家基金委－云南省聯(lián)合基金以及中科院重點(diǎn)部署項(xiàng)目的資助。
宿主產(chǎn)生細(xì)菌毒素樣蛋白清除微生物感染
