近日，《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所劉勇研究組的最新研究進(jìn)展——The IRE1α-XBP1 pathway regulates metabolic stress-induced compensatory proliferation of pancreatic β-cells。此項(xiàng)工作揭示了在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩與代謝應(yīng)激狀況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1α信號(hào)通路在胰島β細(xì)胞代償性增殖過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)作用。

　　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)折疊加工與質(zhì)量監(jiān)控的重要細(xì)胞器，其穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)于維持細(xì)胞功能至關(guān)重要。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能承擔(dān)蛋白折疊的高負(fù)荷時(shí)，就會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而激活細(xì)胞未折疊蛋白響應(yīng)（Unfolded Protein Response, UPR）機(jī)制，以此增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白加工處理能力。已有研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是連接肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的重要病理機(jī)制之一。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1α作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感應(yīng)分子，具備蛋白激酶與RNA內(nèi)切酶活性，通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1的活性而介導(dǎo)一條關(guān)鍵的UPR信號(hào)通路。在專職分泌的胰島β細(xì)胞中，已知IRE1α參與胰島素生物合成的調(diào)節(jié)；但在機(jī)體水平上，IRE1α通路在胰島β細(xì)胞中的具體生理學(xué)功能仍然模糊不清。 

　　劉勇研究組前期研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠在胰島β細(xì)胞中誘導(dǎo)腳手架蛋白R(shí)ACK1與IRE1α相互作用，而RACK1通過(guò)調(diào)節(jié)IRE1α的活性進(jìn)而影響胰島素的生物合成過(guò)程（Sci Signal. 2010, 3, ra7）。為了在生理學(xué)水平上繼續(xù)探索IRE1α信號(hào)通路在胰島β細(xì)胞中的功能，與山東大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士研究生徐同福以及劉勇組副研究員楊柳博士等共同構(gòu)建了在胰島β細(xì)胞中特異性敲除Ire1α基因的小鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)，在正常飲食喂養(yǎng)情況下，β細(xì)胞IRE1α缺失會(huì)導(dǎo)致胰島中胰島素含量的下降，誘發(fā)高血糖的發(fā)生；在高脂飲食喂養(yǎng)引發(fā)肥胖與胰島素抵抗的情況下，胰島β細(xì)胞中IRE1α-XBP1信號(hào)通路被激活，而IRE1α缺失則導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的代償性增殖顯著減弱，加劇了機(jī)體的血糖紊亂。進(jìn)一步研究還表明，IRE1α能夠通過(guò)下游XBP1促進(jìn)細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)控因子CyclinD1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，提示IRE1α-XBP1通路可能通過(guò)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)而參與了胰島β細(xì)胞的代償性增殖。 

　　該研究揭示了IRE1α在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩誘發(fā)的胰島代償性增殖中所扮演的重要角色，為深入了解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖代謝紊亂的機(jī)制關(guān)聯(lián)提供了新的線索。 

　　該研究得到國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委等部門(mén)的基金支持。

Model_IRE1-XBP1-CyclinD1 in beta-cells1