FR901464是由假單孢菌Pseudomonas sp. No. 2663產(chǎn)生具有高效抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞體外IC50為0.6-3.4 nM。研究表明，F(xiàn)R901464及其類似物可以抑制真核細(xì)胞中前體mRNA的剪接，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，其良好的生物活性和獨(dú)特的作用機(jī)制吸引了化學(xué)合成、藥物化學(xué)及化學(xué)生物學(xué)等學(xué)科廣泛的關(guān)注。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室唐功利課題組多年來(lái)一直致力于FR901464生物合成機(jī)制研究。在前期的工作中，已經(jīng)成功地克隆了其生物合成基因簇，通過(guò)體內(nèi)基因中斷和體外生化實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，證實(shí)了FR901464是由trans-AT PKS-NRPS-HCS雜合酶體系催化并以特殊的甘油單元作為PKS起始單元合成的(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2452-2462)；隨后通過(guò)體外生化研究揭示了一種特殊的Baeyer-Villiger氧化介導(dǎo)的聚酮鏈解離途徑(ACS Catal. 2013, 3, 444−447)。

    在I型聚酮合酶（PKS）或非核糖體聚肽合成酶（NRPS）催化的生物合成途徑中，硫酯水解酶功能域（thioesterase，TE）通常分布于PKS或者NRPS的末端，鏈延伸完成之后催化聚酮鏈或者聚肽鏈的水解或者進(jìn)一步的大環(huán)化。最近，課題組通過(guò)體外生化實(shí)驗(yàn)，首次證實(shí)了在FR901464聚酮鏈延伸過(guò)程中，位于PKS內(nèi)部的一個(gè)TE功能域行使脫水酶（DH）的功能，催化了順式雙鍵的生成。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，位于TE功能域下游的KS可以選擇性將脫水之后的PKS鏈轉(zhuǎn)移到后續(xù)的ACP上，進(jìn)而進(jìn)行下一步的鏈延伸（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4488-4491）。該結(jié)果不僅表明聚酮合酶功能域可能具有全新的功能，同時(shí)也揭示了聚酮天然產(chǎn)物中順式雙鍵形成的一種新機(jī)制。 

聚酮鏈延伸中脫水酶催化生成順式雙鍵