Abelson鼠白血病病毒（A-MuLV）是一種可以誘導(dǎo)小鼠淋巴細(xì)胞癌變的逆轉(zhuǎn)錄病毒，v-Abl是A-MuLV的癌基因。Bcr-Abl癌基因是由位于人類9號染色體的c-Abl基因和22號染色體的Bcr基因斷裂易位融合而成，編碼的Bcr-Abl融合蛋白可以誘發(fā)人的慢性粒細(xì)胞白血�。–ML）和急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）。Abl（v-Abl，Bcr-Abl）誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞癌變涉及許多與細(xì)胞凋亡和增殖相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的異常調(diào)控、相關(guān)信號分子的突變或者修飾以及短鏈非編碼RNA（miRNA）的異常表達(dá)等生物學(xué)過程。近年來大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA）在細(xì)胞生命活動中發(fā)揮重要作用，但是lncRNA在Abl誘導(dǎo)免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中的作用仍不清楚。
中國科學(xué)院微生物研究所陳吉龍研究員領(lǐng)導(dǎo)的病毒感染與腫瘤發(fā)生機(jī)理研究組針對lncRNAs在鼠白血病病毒的v-Abl、人類Bcr-Abl癌基因誘導(dǎo)的細(xì)胞癌變中的功能展開研究。利用lncRNA表達(dá)譜芯片分析了Bcr-Abl轉(zhuǎn)化的人白細(xì)胞系K562中l(wèi)ncRNA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)K562細(xì)胞中存在多種lncRNAs的表達(dá)，干擾Bcr-Abl導(dǎo)致其中許多l(xiāng)ncRNAs的表達(dá)水平發(fā)生顯著變化。經(jīng)過初步的功能試驗(yàn)篩選，集中在lncRNA-BGL3（lncRNA Beta Globin Locus 3）和H19進(jìn)行了深入的研究。研究發(fā)現(xiàn)Bcr-Abl能夠抑制lncRNA-BGL3在K562細(xì)胞和CML臨床病人白血病細(xì)胞中的表達(dá)。lncRNA-BGL3的過表達(dá)能夠促進(jìn)Abl轉(zhuǎn)化細(xì)胞走向凋亡，并且抑制細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的腫瘤生長。利用lncRNA-BGL3過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)lncRNA-BGL3的過表達(dá)能夠削弱Bcr-Abl誘導(dǎo)小鼠骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力，說明lncRNA-BGL3是作為負(fù)調(diào)控因子參與到Abl誘導(dǎo)的白細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程。研究lncRNA-BGL3的作用機(jī)理，發(fā)現(xiàn)lncRNA-BGL3和PTEN具有相同的miRNA反應(yīng)元件，兩者都是miR-17，miR-93，miR-20a，miR-20b，miR-106a和miR-106b的靶基因。lncRNA-BGL3可以作為競爭性內(nèi)源RNA（competitive endogenous RNA, ceRNA）競爭性結(jié)合這些miRNA，影響這些miRNA對PTEN的抑制作用，調(diào)控PTEN的表達(dá)，從而影響細(xì)胞的存活。另一方面，研究H19在Bcr-Abl誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的作用，發(fā)現(xiàn)干擾H19的表達(dá)能夠促進(jìn)K562細(xì)胞的凋亡，并且抑制細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的腫瘤生長，表明H19在Bcr-Abl誘導(dǎo)白細(xì)胞癌變中同樣發(fā)揮重要作用。
此項(xiàng)研究揭示了特異lncRNAs在Abl誘導(dǎo)免疫細(xì)胞癌變中的重要作用，加深了對白血病病毒及Abl誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制的認(rèn)識，為Abl陽性白血病的治療提供有意義的參考。該研究成果已分別在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)刊物Oncogene、FEBS Letters上。
該項(xiàng)研究得到國家自然科學(xué)基金和“973”計(jì)劃的支持。
